《自然》：“海选”12000个性状，找到最强T细胞功能增强因子

OverCITE的系统新设计基本概念

借助OverCITE-seq系统新设计，研究成果执法人员对来自同一个健康赞助人且分别转导了30个突变ORF的CD8+T蛋白质透过了DNA，这些蛋白质一大部分被按照以后的科学研究成果流程操作——经过了再次诱导步骤，一大部分则在转导后并不会再诱导，西北面“休眠稳定状态”。

将这些CD8+T蛋白质根据线粒体序透过无监督聚类后，他们见到 抑制和未抑制的T蛋白质可以很模糊不清地拆成两类，同时两大类又可以拆成10小类。其中才会一些一般而言是和特定的T蛋白质稳定状态或功能系统性的，感叹明同一类T蛋白质具有值得注意的稳定状态或功能，例如并不一定1和蛋白质周期有关，并不一定10与T蛋白质的活化和诱导有关。

将T蛋白质根据线粒体序透过聚类

然后研究成果执法人员深入研究成果了10种T蛋白质中才会转导的ORF非金属状况，以确切ORF对蛋白质酪氨酸小组的冲击，见到在 并不一定1中才会CDK1和CLIC1明显非金属，并不一定10中才会则是LTBR明显非金属。

混合上述不同一般而言T蛋白质与特定稳定状态和功能的联系，这进一步感叹明 LTBR通过解构蛋白质酪氨酸小组，从而实现既能增进T蛋白质诱导，又可以进一步提高T蛋白质活性以及腺体蛋白质因子的技能。

既然LTBR可以凭一己之力解构T蛋白质的酪氨酸小组，那就很值得研究成果一下它是怎么做到的。

研究成果执法人员借助bulk-seq相对了分别转导LTBR和tNGFR的T蛋白质 （下文称LTBR蛋白质和tNGFR蛋白质）密切联系的线粒体序，见到 LTBR蛋白质不仅上调MHC-Ⅰ和MHC-Ⅱ系统性突变，还理解由CD74编码的MHC-Ⅱ恒定链，CD74已经被证明在B蛋白质中才会能够抑制抗衰老的NF-kB自营，同时 LTBR蛋白质还上调BATF3，这是一个能增进CD8+T蛋白质求生存的突变。

在原先的科学研究成果中才会，研究成果执法人员也见到与tNGFR蛋白质相对于， LTBR蛋白质有不够爆冷的抗抑制所诱导的蛋白质衰老技能，以及在受到短时间诱导的但会保有不够大的功能性，不更易进入耗尽稳定状态。

与tNGFR蛋白质相对于，抑制后的LTBR蛋白质有不够爆冷的抗衰老技能（上）；

LTBR在受到多次诱导后PD-1水平仍然较低（下）

感叹了这么多LTBR蛋白质的形态，再离开了LTBR本身， 它在骨髓蛋白质中才会理解，它关乎的路径自营是由LTA和LTB小分成的三聚体或者LIGHT（由TNFSF14编码）抑制的，而LTA、LTB以及LIGHT大多由活化T蛋白质理解。

随后，为了找出LTBR的关键结构都从，研究成果执法人员在LTBR序列中才会引入衰老。各个方面上LTBR的N端比C端对于有缺陷衰老不够耐受，有缺陷393-435的核苷酸对LTBR的功能全然不会冲击，而有缺陷377-435的核苷酸则才会让LTBR全然挽回功能。

类比LTBR调控功能的探索仍在之前，研究成果执法人员借助ATAC-seq深入研究成果了LTBR蛋白质和tNGFR蛋白质的突变表达小组学差异， 见到NF-kB p65（RELA）是LTBR蛋白质中才会最非金属的酪氨酸因子。同时他们观察到在受到诱导后LTBR蛋白质中才会NF-kB路径自营的p65（RELA）才会快速细胞内，而具体来感叹的抑制剂细胞内水平也才会升高，两者同时进一步提高了NF-kB自营的活性，以及自营所关乎突变的酪氨酸活性。

除了开端的NF-kB自营，研究成果执法人员还见到了 非开端NF-kB自营的p52（RELB）正因如此在LTBR蛋白质中才会非金属，但是他们通过分别敲除两个路径自营系统性突变混合bulk-seq深入研究成果见到，只有RELA的有缺陷才会造成LTBR关乎自营的本体突变缩水，而RELB的有缺陷并不会明显冲击，感叹明 LTBR极有可能是通过开端的NF-kB自营发挥起到的。

RELA的有缺陷才会造成LTBR蛋白质本体突变缩水，而RELB的有缺陷则不想

由于前面的科学研究成果中才会LTBR蛋白质和tNGFR蛋白质都是经过CD3/CD28的刺抑制化，是不会抗体的抑制步骤，研究成果执法人员便想告诉他在抗体抗原诱导下LTBR蛋白质是否才会显现和以后一样效果。

他们将一些Top-ranked突变与两款FDA批准的CAR-T治疗的CARs构建共理解核酸对T蛋白质透过改建，这两种CARs都抗体靶向CD19，但一种CAR使用CD28作为共诱导都从而另一种则使用4-1BB作为共诱导都从。

在将改建后的CAR-T蛋白质与Nalm6 （CD19+淋巴瘤蛋白质）都由人才培养之后，研究成果执法人员见到 全然所有的Top-ranked突变都增进了T蛋白质CD25的理解，以及抗原抗体蛋白质因子腺体。

尽管腺体蛋白质因子是T蛋白质抗骨髓活性的关键指标，但还有一个关键大部分是对骨髓蛋白质的直接杀伤起到，也就是蛋白质毒性。与4-1BB CAR-T蛋白质相对于Top-ranked突变对CD28 CAR-T蛋白质毒性的进一步提高起到不够大。并且理解 LTBR的CAR-T蛋白质不够不更易进入耗尽稳定状态。

Top-ranked突变对CD28 CAR-T蛋白质的进一步提高起到不够大（任左）；理解LTBR的CAR-T蛋白质不够能保持良好功能

考虑到上述所有科学研究成果的T蛋白质大多来自于腹水，这些T蛋白质易于改建且不想在人才培养步骤中才会失活，但事实上CAR-T蛋白质治疗改建的是骨髓病征细胞内的T蛋白质。

因此研究成果执法人员采集了来自弥漫性大B蛋白质淋巴瘤病征的外周血，将LTBR和CARs转导进单核蛋白质，在与CD19+靶蛋白质都由人才培养后，他们见到 LTBR CAR-T蛋白质因子腺体减少，和在腹水T蛋白质中才会观察到的现象相反。

值得一提的是，研究成果执法人员还尝试了在一种“偏向”T蛋白质——γδT蛋白质中才会透过上述改建科学研究成果，最后的结果仍然是改建后的T蛋白质腺体蛋白质因子的技能进一步提高。

这项研究成果从“gain of function（获得功能）”的相反驶向，在12000个突变中才会发现了 能使得原先CAR-T蛋白质功能进一步提高，而又不失掉抗体的突变，其中才会最明显的突变LTBR甚至既能进一步提高T蛋白质的诱导技能，又可以减少T蛋白质表面活性研究课题的理解以及蛋白质因子腺体。

来自荷兰卡迪夫大学蛋白质免疫治疗领都从的专家Andrew Sewell指导教授评价道[8]：“在全突变小组范围内探寻能让T蛋白质获得功能的突变，有着巨大的前瞻性来使得免疫治疗变得成功，尤其目前CAR-T治疗在此之后的单一瘤治疗领都从”。

注释：

[3]

[5] Shifrut E, Carnevale J, Tobin V, et al. Genome-wide CRISPR Screens in Primary Human T Cells Reveal Key Regulators of Immune Function. Cell. 2018;175(7):1958-1971.e15. doi:10.1016/j.cell.2018.10.024

[8]