《细胞》：肿瘤突变负荷飙升3倍，竟然还能逃脱免疫！事出怪异必有“妖”

下面提到， KEAP1甲基化甲状腺的HRR缺失，甲状腺的TMB上升，按理感叹有不太可能作出贡献天然特异性的启动时。然而与意味著相反的是，研究课题执法人员见到 KPK甲状腺中会的干扰素（IFN）接收器居然还调低了。

研究课题执法人员在抑止了KPK甲状腺中会的EMSY强调后见到，干扰素焦虑基因序列的强调愈演愈烈了明显上调。有利于地，研究课题执法人员通过poly(G:C)启动时cGAS/STING移动式，来内皮细胞膜IFN的产生，结果见到 EMSY会在poly(G:C)焦虑下愈演愈烈KEAP1倚赖的交联。在给poly(G:C)管控的KP细胞膜不稳定的强调不宜交联的EMSY后，IFN-α的强调和激素水平除此以外被明显抑止。

▲ 抑止KPK甲状腺的EMSY强调后，IFN的强调明显上升

这些远比较，KEAP1倚赖的EMSY交联对IDFIFN自由基的有效启动时至关极为重要。有利于的检验得出结论， KEAP1甲基化甲状腺中会EMSY的高强调，可通过抑止IDFIFN接收器移动式，进而作出贡献甲状腺免疫尾随的愈演愈烈。

先前的研究课题见到，用STING选择性启动时STING移动式，不仅能作出贡献癌细胞膜中会IDFIFN的产生，还能并不需要启动时抗甲状腺免疫细胞膜，作出贡献T细胞膜向甲状腺微环境移至和浸润(6)。研究课题执法人员见到， KPK甲状腺对STING选择性观感成适合于性，而KP甲状腺对STING选择性不适合于。单细胞膜测序和除此以外分析资料表明， STING选择性可以大逆转KPK甲状腺的免疫抑止微环境。

联结下面的见到，研究课题执法人员有利于见到 STING选择性和PARP抑止剂可为首抑止KPK甲状腺的生长，但KP甲状腺生长不不受不良影响。

因此，这些远比较：为首用做PARP抑止剂 （其会癌细胞膜丧生）和STING选择性 （启动时免疫细胞膜），不太可能在KEAP1失活甲基化的前列胰脏病患中会展现出良好的应用前景。

▲ 前提阐述图

总的来感叹，这项研究课题见到KEAP1的缺失可造成了EMSY不能被但会交联，进而造成了甲状腺细胞膜的HRR缺失并对PARP抑止剂适合于。此外，EMSY还可以抑止STING移动式，进而造成了甲状腺免疫尾随的愈演愈烈。

因此， 基本上或为首靶向PARP和STING移动式不太可能已是KEAP1甲基化的前列胰脏病人的一种病患策略。

引文

1.N. Cancer Genome Atlas Research, Comprehensive molecular profiling of lung adenocarcinoma. Nature 511, 543-550 (2014).

2.K. Itoh, J. Mimura, M. Yamamoto, Discovery of the negative regulator of Nrf2, Keap1: a historical overview. Antioxid Redox Signal 13, 1665-1678 (2010).

3.X. X. Chen, C. X. Su, S. X. Ren, C. C. Zhou, T. Jiang, Pan-cancer analysis of KEAP1 mutations as biomarkers for immunotherapy outcomes. Ann Transl Med 8, (2020).

4.A. K. Byrum, A. Vindigni, N. Mosammaparast, Defining and Modulating 'BRCAness'. Trends Cell Biol 29, 740-751 (2019).

5.J. Przybycinski, M. Nalewajska, M. Marchelek-Mysliwiec, V. Dziedziejko, A. Pawlik, Poly-ADP-ribose polymerases (PARPs) as a therapeutic target in the treatment of selected cancers. Expert Opin Ther Tar 23, 773-785 (2019).

6.Y. Zhu et al., STING: a master regulator in the cancer-immunity cycle. Mol Cancer 18, 152 (2019).